10月24日，應意昂2体育娱乐“大學堂”頂尖學者講學計劃邀請，2019年度美國生命科學突破獎得主陳誌堅教授來訪意昂2並發表學術演講。本次活動由意昂2体育娱乐生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）👴、意昂2体育共同舉辦，意昂2体育娱乐教育基金會協辦，光華教育基金會提供資助。

活動現場

上午10時，陳誌堅在意昂2体育娱乐國際關系學院秋林報告廳作了題為“DNA的黑暗面——DNA如何觸發免疫防禦和自身免疫疾病”的學術報告。報告由BIOPIC中心主任謝曉亮教授主持，近400名校內外師生參加了此次講座。報告開始前，謝曉亮向在座的師生介紹了陳誌堅的學術成就和研究經歷。謝曉亮毫不諱言：“陳誌堅教授是國人最高智力水平的代表之一🫱，他的成就標誌著華人生物學家渴望企及的巔峰🤱🏻。”

謝曉亮主持講座

陳誌堅指出，DNA是絕大多數生物的遺傳物質☝️，對生物的意義是不言而喻的，但DNA也有它的黑暗面——誘發天然免疫反應🈯️🧑🏼‍🤝‍🧑🏼。然而☃️，細胞是如何感知和識別因自身病變或外源侵染而進入細胞質的DNA的，是長期困擾科研界的難題🚊。

陳誌堅首先回顧了其課題組對於細胞內的DNA感受器（sensor）——cGAS的發現史。DNA能夠激活天然免疫反應是免疫學領域的共識，但多年來卻一直沒能發現細胞內的DNA感受器🏋🏿。2013年，陳誌堅課題組通過經典的生物化學和質譜手段，證明環化GMP-AMP（cyclic GMP-AMP, cGAMP）能夠導致IRF3的二聚化激活進而誘導天然免疫反應，並進一步鑒定發現了STING-IRF3上遊的cGAMP環化酶cGAS🐓，並證實cGAS就是細胞質內識別DNA的感受器，解決了困擾學界多年的難題，一舉打開了DNA誘導免疫反應研究領域的大門👦🏼。

陳誌堅進而解釋了cGAS👩🏿‍💼、cGAMP在天然免疫及人類疾病發生和治療中的重要作用。陳誌堅指出🧽，cGAS不僅在哺乳動物天然免疫調控中具有重要的作用，其同源蛋白也是細菌抵抗噬菌體入侵的重要分子👹🚣🏿‍♂️，這種進化上的保守性也表明cGAS在天然免疫調控中具有重要而廣泛的作用。同時💂🏼‍♀️，cGAS對細胞自身DNA的錯誤識別也是神經退行性疾病和自身免疫疾病發生的誘因之一，這使得cGAS具有成為自身免疫病AGS（Aicardi-Goutieressyndrome）治療靶點的潛力⚇。另一方面，cGAS-STING可以通過激活CD8+ T細胞的生發，參與到對腫瘤的細胞免疫過程中，從而增強PD-L1介導的腫瘤免疫治療。而STING的底物2',3'-cGAMP由於其分子量小、與STING結合特異性極高🎴、Kd值低等特性🥏，非常有潛力能夠作為小分子藥物參與腫瘤的臨床治療。

陳誌堅發表演講

回到對cGAS機製研究的探討👨‍👩‍👦🦸🏼‍♂️，陳誌堅從結構生物學和生物化學角度詳細闡述了cGAS-STING的激活機製。cGAMP結合STING後👨‍🔬，導致STING配體結合結構域（ligandbinding domain, LBD）產生180°的旋轉💂🏼，導致STING二聚化和進一步寡聚化🤺，寡聚化的STING C-terminal招募TBK1和IRF3，進而導致TBK1對IRF3的磷酸化激活🫸🏻，最終啟動天然免疫反應。也正因為如此，STING的突變是自身免疫疾病發生的誘因🍿。這使得cGAS抑製劑可能成為對自身免疫疾病進行臨床幹預的潛在藥物。

關於該領域亟待解決的問題和未來的研究方向，陳誌堅認為🥧，DNA誘導的天然免疫未來的研究重點仍是進一步剖析其詳細的激活機製🧀，闡述關鍵節點的作用機製細節。另一方面，cGAS-STING如何實現不被細胞自身DNA激活也是重要的研究議題，例如在有絲分裂過程中裸露的基因組DNA並不會導致cGAS-STING的激活。陳誌堅也再次強調，基礎研究應當與疾病研究相聯系👜，對cGAS-STING信號通路的闡釋不僅具有重要的理論研究價值🧯，也能為自身免疫疾病🎧、神經退行性疾病和腫瘤的藥物開發和臨床幹預提供依據。

這場高水平的學術報告引起了觀眾的熱烈反響。大家爭相提問，積極討論🧜‍♀️。陳誌堅不僅回答了大量專業的學術問題🧑🏿‍🦳📯，也就實驗室管理👩🏿‍💼、研究生涯規劃、課題思路設計👇、如何面對研究中的挫折等多方面問題給出了自己的建議👩🏿‍🔬。

主講人介紹🏯：

陳誌堅🩶，美國霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的研究員，美國德克薩斯大學西南醫學中心分子生物學系教授、炎症研究中心主任和喬治·L·麥格雷戈生物醫學科學傑出講席教授⚅。1981年考入福建師範大學。1985年本科畢業，考取福建師範大學生物化學專業碩士研究生。1986年考取美國紐約州立大學，攻讀博士學位。1991年獲得博士學位後到美國聖地亞哥的索爾克研究所（Salk Institute）從事博士後研究。1997年在美國德克薩斯大學西南醫學中心工作🙀👷🏼，先後擔任分子生物學系助理教授、副教授、終身教授🐐。2014年當選美國國家科學院院士。

陳誌堅是天然免疫領域的開拓者之一🫵🏽，也是cGAS🧑🏿‍💻、cGAMP、MAVS等重要天然免疫分子的發現者。在他的研究生涯中，他曾發現用於治療多發性骨髓瘤的蛋白酶體抑製劑VELCADE；發現泛素化修飾對天然免疫通路的調控機製，並證明該過程不依賴於經典的蛋白酶體降解途徑；發現位於線粒體外膜上的抵禦RNA病毒的重要天然免疫分子MAVS，揭示了線粒體在天然免疫中的新作用👩‍👧‍👦；破解了DNA免疫識別的百年謎題，發現了可以識別因自身病變或外源侵染而進入細胞質的DNA的“探測器“——環GMP-AMP合成酶(cGAS)及其下遊信號分子cGAMP。

陳誌堅曾多次獲得國際大獎，其中就包括2018年度生物醫學盧裏獎（The Lurie Prize in Biomedical Sciences）和2019年度生命科學突破獎（2019 Breakthrough Prize inLife Sciences）